[13] 1517'de ve 1518'de Francisco Hernandez ile Juan de Grijalva, Yucatan ve Körfez sahillerinde Mayalara karşı giriştikleri savaşlarda yenilgiye uğradılar. Bir başka İspanyol, Alejo Garcia 1520'lerin başında Paraguay'dan gelerek İnka İmparatorluğu'nu işgal etti, ama o da geri püskürtüldü. 1521'de Juan Ponce de Leon Florida'da vurulup öldürüldü, adamları geri çekildi. Yerlilerin kazandığı en büyük zafer Mexico City'deki Noche Triste (Kederli Gece) zaferi oldu. Yaklaşık 1200 İspanyoldan (ilk fetih savaşları sırasındaki en büyük Avrupa kuvveti) hemen hemen 900'ü öldürüldü. Bu savaşı görmüş olan Bernal Diaz, ölü sayısının Otumba'daki bazı kayıplar da dahil olmak üzere 860 olduğunu söyler. Aztekler İspanyolların 69 atından 46'sını yakalamış ya da öldürmüştü. Cortes geri çekildi ve Küba'dan takviye aldı, ama Meksika'nın başkentine ancak birkaç ay sonra çiçek hastalığı patlak verdiğinde saldıracaktı. Bkz. Ronald Wright, Stolen Continents, s. 43.